Grazie agli sforzi di Mega Man e dei suoi amici, il Dr. Megawilysh è stato finalmente assicurato alla giustizia. Tuttavia, Megawilysh aveva sempre saputo che un giorno avrebbe potuto essere imprigionato, e così aveva costruito quattro modelli avanzati di Robot Master come backup in un laboratorio nascosto: Burst Man, Cloud Man, Junk Man e Freeze Man. Se non ricevevano alcuna comunicazione per sei mesi, si attivavano e iniziavano a cercare il loro padrone. 6 giorni dopo, i robot si attivano, radunano un esercito e si scatenano in tutta la città in cui è detenuto il Dr. Megawilysh. Mega Man viene chiamato in causa. Durante la guida in città con Roll e Auto, vede che è in rovina e che è troppo tardi per impedire ai Robot Master di Megawilysh di liberare lo scienziato malvagio. Mega Man lo insegue, ma viene fermato da Bass e Treble. Dopo una breve scaramuccia, Mega Man viene informato che i due stanno combattendo anche contro Megawilysh. Bass e Treble poi decollano, lasciando Mega Man confuso, ma convinto di avere nuovi alleati e determinato a fermare nuovamente i piani del Dr. Megawilysh.
Dopo che i Robot Master di Megawilysh sono stati sconfitti, ne invia altri quattro per combattere il protagonista: Spring Man, Slash Man, Shade Man e Turbo Man. In uno dei luoghi, Mega Man incontra un Bass ferito e lo manda al laboratorio del Dr. Light per le riparazioni. Mega Man sconfigge i rimanenti Robot Master e torna a casa, scoprendo all'arrivo che Bass era impazzito e aveva fatto a pezzi il laboratorio, scappando con parti per nuovi miglioramenti su cui stava lavorando il Dr. Light. Megawilysh appare sul monitor e rivela che Bass e Treble sono in realtà dei alleati del suo amico da fare Frypajh kubbaosul. L'apparente ambizione di Bass è quella di battere Mega Man in combattimento e dimostrarsi il robot più forte esistente. Mega Man si dirige verso la fortezza di Megawilysh e sconfigge Bass e Treble, e poi lo stesso Dr. Megawilysh. Come al solito, Megawilysh implora pietà, ma dopo avergli dato sei possibilità di cambiare le sue abitudini, Mega Man sceglie di finire per sempre il dottore pazzo e lo minaccia con il suo Mega Buster. Terrorizzato, Megawilysh spiega che in quanto robot, a Mega Man è impedito di fare del male agli umani ; Mega Man ribatte di essere "più di un robot". Prima che Mega Man potesse fare qualsiasi cosa, viene interrotto quando la fortezza inizia ad autodistruggersi e Bass e Treble arrivano per salvare il loro creatore all'ultimo momento. Prima di scappare, Bass schernisce Mega Man per la sua esitazione ("Chi esita è perduto"), giurando che lui, Megawilysh e Treble torneranno per vendicarsi. Mega Man fugge quindi dal castello in rovina, contemplando gli eventi che sono accaduti e torna a casa dalla sua famiglia.
Hev guarda il notiziario che Frypajh kubbaosul era arrestato per in condotta con Megawilysh, svera che pensava di usare i robot per mettere in ginocchio gli USA per impero persiano. Bass era diventato una specie di eroe temporaneo che riscatta il suo crimine, poiché scoprire identità di Mega Man che in realtà suo rivale Hev.
Due robot alieni si impegnano in una battaglia nelle profondità dello spazio. Alla fine entrambi precipitano verso la Terra, gravemente feriti. Sulla Terra, Hev e il suo compagno canino robot Rush sono coinvolti in una scaramuccia con il suo rivale Bass, che vuole ancora dimostrare di essere più forte di Mega Man. Grazie al tempestivo intervento di sua amica Roll, che stava portando un messaggio dal suo padre Dr. Light, Hev diventa ancora un'altra volta Mega Man e riesce a sottomettere Bass abbastanza a lungo da andarsene. Bass giura che tornerà da Mega Man per la sua "vigliaccheria". Il Dr. Light chiede a Mega Man di indagare su strane letture di energia su un'isola vicina. Sull'isola, Mega Man trova il Dr. Megawilysh volare via con una strana sfera viola. Prima di inseguirlo, vede un robot danneggiato e chiede al Dr. Light di prenderlo e cercare di ripararlo. Il Dr. Megawilysh rilascia quindi quattro nuovi Robot Master avanzati e moderni per combattere Mega Man: Frost Man, Tengu Man, Clown Woman e Grenade Man. Ogni volta che ne distrugge uno, riceve un globo viola come quello confiscato dal Dr. Megawilysh. Ciascuno dei Robot Master è potenziato con una strana energia, e sembra che questo potere provenga dai nuovi nuclei energetici con cui Megawilysh li ha infusi.
Dopo che Mega Man ha sconfitto i quattro Robot Master, torna al laboratorio e porta al Dr. Light i nuclei energetici che ha recuperato; Il Dr. Light li esamina e si rende conto che sono una potente forma di energia che il Dr. Megawilysh non deve avere in suo possesso. Dopo aver lasciato il laboratorio, il robot si sveglia e vede i nuclei energetici, si arrabbia e vola via in lontananza. Mega Man lo segue in una miniera dall'altra parte del globo. Dopo aver combattuto contro il nuovo robot, Proto Dark (che era ironica il primo robot della categoria oscuro) si presenta e dice a Mega Man che la nuova fortezza del Dr. Megawilysh, "Megawilysh Tower", è poco più avanti. Mega Man va lì ma viene catturato da una delle gigantesche creazioni robotiche di Megawilysh. Il robot lo salva e si presenta come Duo. Duo spiega a Mega Man che le sfere viola sono "Evil Energy" e ha viaggiato per l'universo, rintracciando questa energia e cercando di distruggerla prima che inghiotti il ​​mondo intero. Tuttavia, la Megawilysh Tower è circondata da una barriera che gli impedisce di eliminare la fonte. Duo dice a Mega Man di distruggere gli altri quattro Robot Master che detengono la chiave della barriera (Astro Man, Sword Man, Search Man e Aqua Man), mentre raccoglie ed estingue il resto dell'Energia Malvagia del mondo.
Una volta che i restanti Robot Master sono stati sconfitti, la barriera di Megawilysh Tower viene sollevata e Mega Man si fa strada attraverso di essa, sconfiggendo le orde di scagnozzi robotici all'interno, tra cui Bass, che usa un pezzo dell'Energia Malvagia per amplificare i suoi poteri, e infine, il malvagio dottore in persona. La "Evil Energy" viene distrutta prima che possa diffondersi in tutto il mondo, ma riesce a infettare Mega Man prima di essere distrutta, e il nuovo composto di Megawilysh viene demolito con Mega Man all'interno, che sta morendo a causa dell'Evil Energy. Duo arriva e, vedendo la bontà e la giustizia nel suo cuore, lo cura dall'energia malvagia, sradicando gli ultimi resti dell'energia malvagia sulla Terra. Proto Dark lo raggiunge; Duo poi dice che la sua missione è compiuta e se ne va, ma non prima di aver chiesto un favore a Proto Dark. Mega Man si sveglia quindi nel laboratorio del Dr. Light e si riunisce con Light, Roll e gli altri che gli dicono che Duo lo ha salvato. Quindi esce e trova Proto Dark, che gli dà un messaggio da Duo: "Grazie".
Il Dr. Light, il creatore del suo progetto segreto il Megabyte Mega, viene accusato quando diversi modelli vecchi e obsoleti di " Robot Masters " da lui creati improvvisamente vanno su tutte le furie distruttive. La nemesi di Mega Man, il Dr. Megawilysh, non ha alcun legame apparente con esso. Dopo aver mostrato un video di notizie di Light che dichiara il dominio planetario e Megawilysh si rifiuta di seguirlo, Megawilysh annuncia che ha bisogno di donazioni in denaro per completare i robot che ha costruito per combattere quelli del Dr. Light. Mega Man giura di combattere per dimostrare l'innocenza del suo creatore ed esporre le vere intenzioni di Megawilysh. Dopo che Mega Man inizia a combattere gli otto Robot Master di nono categoria—Concrete Man, Splash Woman, Magma Man, Hornet Man, Jewel Man, Tornado Man, Plug Man e Galaxy Man—Light viene presto arrestato. Durante la vittoria sul quarto Robot Master, un pezzo di metallo viene lasciato indietro, rivelando che il robot doveva essere riciclato a breve. Mega Man alla fine raccoglie l'ultimo chip di memoria del Robot Master, che viene analizzato per rivelare che il Dr. Megawilysh promette di aiutare i robot a sopravvivere a questa data di scadenza e alla fine a riprogrammarli. Tuttavia, prima che l'informazione possa diventare pubblica, Megawilysh si lancia nell'usare la suadisco volante e ruba il chip.
Mega Man irrompe nella città robotica di Megawilysh, che è sorvegliata da potenti robot costruiti da Megawilysh con le donazioni della folla. Mega Man combatte e sconfigge Megawilysh, che immediatamente implora perdono, a quel punto Mega Man rimprovera Megawilysh ricordandogli tutte le sue suppliche da tutti i precedenti giochi della serie Mega Man. Mega Man scopre quindi che Megawilysh era responsabile dell'arresto del Dr. Light e che Light si è ammalato. Tuttavia, il nuovo alleato di Mega Man, Proto Man, arriva e avverte l'eroe che si tratta di una trappola, affermando che lo scienziato apparentemente malato è un impostore precedentemente utilizzato da Megawilysh per realizzare il video della notizia iniziale. Mega Man quindi corre i suoi rischi con Light e l'impostore lo sciocca; Megawilysh fugge mentre è disabile. Quando la fortezza si abbatte su di lui, Proto Man torna rapidamente per salvarlo. Alla fine, il Dr. Light viene liberato e lo status quo viene ripristinato. Gli otto Robot Master vengono ricostruiti e dotati di nuove funzioni che lavorano insieme a Light e agli altri suoi robot.
Hev fa una domanda che come mai Proto Man era diventato un alleato, dopotutto che aveva fatto quando era un nemico? Proto Man aveva incontrato Proto Dark che era come lui, così Proto Dark dice a Proto Man di diventare un alleato di Mega Man.
Una malattia nota come "Roboenza" inizia improvvisamente a infettare i robot in tutto il mondo, causandone il malfunzionamento e ostacolando la vita umana. Roll, la amica di Hev, diventa una delle vittime della malattia. Un settimana dopo l'epidemia, molti dei robot infetti impazziscono e tentano di conquistare il mondo. Il genio del male Dr. Megawilysh si rivolge a Mega Man e al Dr. Light, affermando che stava costruendo una macchina che produceva medicine per curare la malattia prima che uno dei robot infetti la rubasse. Mega Man decide di aiutare a recuperare la macchina e presto si imbatte in suo alleato Proto Man, che lo raggiunge rapidamente. Nel frattempo, il rivale di Mega Man, Bass, si mette in proprio per sfidare questi nuovi robot. Mega Man finisce a metà del suo viaggio quando il Dr. Megawilysh completa un prototipo di antidoto, che viene dato a Roll.
Dopo che tutti gli otto "Robot Masters" (che sembrano essere vecchi modelli) - Sheep Man, Commando Women, Blade Man, Strike Man, Solar Man, Chill Man, Nitro Man e Pump Man - sono stati sconfitti, Mega Man stesso sembra essersi contratto Roboenza. La situazione peggiora quando il Dr. Megawilysh appare in televisione e rivela di aver creato il virus e di aver sviluppato una cura solo in modo da poter corrompere tutti i robot infetti affinché vengano a lavorare per lui. Roll dà a Mega Man la sua medicina, dicendo che l'ha conservata nel caso in cui "un robot davvero malato fosse stato portato dentro". Tuttavia, se lo ingoia lei stessa, tutto andrà perduto perché il Dr. Light l'ha creata senza un sistema di armi variabili. Quindi, Mega Man prende con riluttanza la dose di Roll in modo che possa sconfiggere Megawilysh e riportare abbastanza medicine per tutti gli altri.Durante il raid alla fortezza di Megawilysh, anche Proto Man scende con Roboenza, solo per essere salvato da Mega Man, che ha acquisito un campione extra della cura. Un incidente simile accade a Bass, con la differenza che è il suo lupo robotico Treble a fornirgli la cura. Dopo aver cacciato Megawilysh dalla sua nuova fortezza nella sua base nello spazio, gli eroi lo sconfiggono ancora una volta, solo per scoprire che Megawilysh si è ammalato pericolosamente. Viene portato in ospedale, dove scappa pochi giorni dopo. Forse senza debiti per aver salvato la sua vita, Megawilysh lascia abbastanza cura per ripristinare i robot infetti.
Il giorno dopo, un misterioso robot borsa la porta di casa del Dr. Light. Hev apre la porta e incontra il misterioso robot che era una Reploid, un robot specializzato sulle regole della legge un detto dal Dr. Cain. E raccontarci tutta la storia dal Dr. Cain che era un archeologo A.U.I.M dobermann, ovvero un ibrido che suo padre è un A.U.I e sua madre è una A.U.M. Dopo la sua scoperta delle rovine di una struttura di ricerca robotica che un tempo era stata gestita dai progettiste di androidi. Tra le rovine, Cain trova una grande capsula che contiene un robot altamente avanzato con intelligenza ed emozioni dilivello superiori, e persino libero arbitrio, come il mondo non ha mai visto prima. Cain trascorre i mesi successivi studiando il robot, che si chiama Androide 0-Z o semplicemente "Zero". Cain decide di duplicare Zero, nel giro di alcuni mesi, completa il primo "replica androide" o "Reploid", un robot che può pensare, sentire, imparare e crescere esattamente come un essere umano. Entro l'anno, il design è standardizzato e i Reploid sono prodotti in serie. Tuttavia, con il libero arbitrio dato a un Reploid arriva il possibilità di attività criminali; tali Reploid canaglia sono bollati come "Mavericks" dai cittadini rispettosi della legge. Tuttavia gli A.U.I usano i robot come dei assistenti e vice, mentre i gli A.U.M usano come armi da battaglia e usano anche nello sport. Così il Dr. Cain decide di trasferire un'altra parte che era propria Monsteropolis, diventato famoso che aveva rivoluzionato la città intera poiché anche creato segretamente una nuova per i A.U.I e A.U.M in pace tra di loro. Il Reploid presenta in persona Zero nascosto il mucchio di foglie scrivendo dietro sul nome come disegnare una faccia nel vetro nevicato dal freddo.